常見自身免疫疾病及動物模型有哪些
1、**系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型 - B6-Trex1-KO模型：通過敲除Trex1，引發(fā)cGAS-STING通路激活，用于研究SLE的發(fā)病機(jī)制和一型干擾素靶點(diǎn)藥物。- B6-hBAFF模型：通過過表達(dá)人源BAFF，研究B細(xì)胞相關(guān)疾病和B細(xì)胞療法評估。- Pristane誘導(dǎo)模型：激活免疫反應(yīng)，廣泛用于藥物評價。
2、自身免疫性腦脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）：研究MS的關(guān)鍵橋梁 EAE是一種由特異性致敏的CD4+ T細(xì)胞主導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它在小血管周圍引發(fā)單核細(xì)胞浸潤和髓鞘脫失，病理變化與多發(fā)性硬化（MS）相似，是研究MS病理過程和機(jī)制的重要工具。
3、狗的免疫系統(tǒng)也較為完善，包括IgG、IgM、IgA、IgG1和IgG2。狗在過敏反應(yīng)中扮演重要角色，尤其在呼吸道變態(tài)反應(yīng)病的研究中，狗作為模型動物的適用性被廣泛認(rèn)可。狗的免疫系統(tǒng)能夠?qū)ǚ鄄?、蠕蟲感染等做出反應(yīng)，IgE抗體在這些過程中起關(guān)鍵作用。
4、炎癥性腸病（IBD）模型主要包括化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型，常見的化學(xué)誘導(dǎo)劑有三硝基苯磺酸（TNBS）、惡唑酮（Oxazolone）和葡聚糖硫酸鈉（DSS）。其中，TNBS可引起Th-1驅(qū)動的免疫應(yīng)而Oxazolone主要表現(xiàn)為Th-2表型的免疫應(yīng)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型還會引起Th-1/Th-2細(xì)胞因子譜的變化。
5、SKG小鼠表現(xiàn)出多種自身免疫疾病特征。在常規(guī)設(shè)施下，自發(fā)性RA樣關(guān)節(jié)炎引發(fā)滑膜炎、軟骨和骨破壞，伴有CD4+T細(xì)胞浸潤、軟骨和骨侵蝕、自身抗體出現(xiàn)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。β-葡聚糖或甘露聚糖刺激下，小鼠關(guān)節(jié)炎加重，出現(xiàn)AS、銀屑病類皮膚炎癥、RA-ILD和克羅恩病樣回腸炎，成為研究多種自身免疫性疾病的理想模型。
6、EAE）是一種由CD4+Th1細(xì)胞主導(dǎo)的自身免疫性疾病，該疾病起因于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的免疫攻擊。在這一過程中，被抗原激活的T細(xì)胞突破血腦屏障，觸發(fā)對自身髓鞘抗原的免疫反應(yīng)，從而引發(fā)腦和脊髓的免疫損傷。EAE與人類多發(fā)性硬化癥（MS）有著密切的關(guān)系，常被用作研究MS發(fā)病機(jī)制的模型。
新一代銀屑病藥物:靶向以IL-17為代表的炎性細(xì)胞因子通路
新一代銀屑病藥物研發(fā)聚焦于靶向炎性細(xì)胞因子通路，特別是IL-17和IL-23，以期更精準(zhǔn)地治療這一慢性皮膚病。IL-17由Th17細(xì)胞分泌，對銀屑病發(fā)病起關(guān)鍵作用，而IL-23被認(rèn)為是其上游調(diào)節(jié)者。早期治療藥物主要圍繞TNF-α展開，但TNF-α抑制劑的不良反應(yīng)和治療效果不一，促使研發(fā)轉(zhuǎn)向IL-17和IL-23。
IL-17的靶向治療包括使用抗IL-17A的抗體，如secukinumab和ixekizumab，阻斷IL-17RA，如brodalumab單抗，以及抗IL-17A和IL-17F的雙特異性抗體bimekizumab和抗IL-17A和TNFα的雙抗。
目前研究的用于治療銀屑病的細(xì)胞信號傳導(dǎo)小分子抑制劑包括阻斷Janus激酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑等。截至2018年7月，國外已上市的JAK抑制劑有托法替布、奧拉替尼、魯索利替尼，國內(nèi)已上市的JAK抑制劑有托法替布；目前已進(jìn)入臨床試驗階段的JAK抑制劑有巴瑞克替尼等藥物，具體療效和安全性還有待驗證。
優(yōu)特克諾阻滯兩種細(xì)胞因子：IL-17 的上游因子 IL-12 和 IL-23。目前這種藥物已經(jīng)成為檢驗新的銀屑病生物制劑療效的標(biāo)尺。銀屑病療效依據(jù)銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）75 進(jìn)行評判；即以 PASI 進(jìn)行評判，病情獲得至少 75% 的緩解。在治療 12 周時，優(yōu)特克諾可取得 67% 的 PASI75 緩解。
如何警惕五類藥物導(dǎo)致銀屑病加重?
臨床研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯藥(如心得安、心得寧)、抗瘧藥物(如氯喹、伯安氯喹)、含金屬鋰藥物(如碳酸鋰、醋酸鋰)、非甾體抗炎藥(如消炎痛、保泰松、布洛芬)、心血管藥物(如地高辛、胺碘酮)等可誘發(fā)和加重銀屑病，使銀屑病變得頑固難治。所以合并其他疾病的銀屑病患者臨床用藥時，當(dāng)避免使用上述藥物。
引起牛皮癬的原因分以下幾種：免疫功能紊亂有的患者細(xì)胞免疫功能低下；有的血清IgG、IgA、IgE增高；部分患者血清中存在有抗IgG抗體；有人用免疫熒光技術(shù)測到患者表皮角質(zhì)層內(nèi)有抗角質(zhì)的自身抗體。
治療銀屑病的藥物有以下幾種：第一類，外用激素藥膏，是最常用也是最基本的，比如曲安奈德益康唑乳膏、丁酸氫化可的松乳膏等，效果好，價格便宜，容易復(fù)發(fā)。第二類，外用調(diào)節(jié)細(xì)胞角化的藥物，比如卡泊三醇、他卡西醇等，是銀屑病的專用藥，用之后不容易復(fù)發(fā)，但是見效慢，價格昂貴。
飲食要禁忌辛辣刺激 不少銀屑病患者飲酒，和過多食用上述辛辣食品后，可激發(fā)或加劇病情，這些刺激性食品可擴(kuò)張血管，使毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，有利于炎癥細(xì)胞，和炎癥介質(zhì)的不良釋放，從而使皮疹加重。因而在飲食上，銀屑病患者應(yīng)禁食辛辣刺激的食物，避免飲酒。
甲氨蝶呤：是有效的銀屑病治療藥物，根據(jù)疾病的嚴(yán)重性、耐受性、治療的迫切性和患者對醫(yī)囑的依從性應(yīng)用甲氨蝶呤。主要用于紅皮病性銀屑病、關(guān)節(jié)病性銀屑病、急性泛發(fā)性膿皰性銀屑病、嚴(yán)重影響功能的銀屑病，如手掌和足跖、廣泛性斑塊性銀屑病。
由上呼吸道鏈球菌感染引起者可適當(dāng)給予抗生素治療，常用青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、阿奇霉素等。也可用清熱涼血的中成藥，如銀屑顆粒、復(fù)方青黛丸等。某些嚴(yán)重的急性滴狀銀屑病或上述治療方法無效的患者可考慮短期應(yīng)用 MTX、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。
請問小鼠炎癥模型具體有哪些?
葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型：非特異性免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致結(jié)腸發(fā)炎，特征在于潰瘍和粒細(xì)胞浸潤。這個模型可以用來評估針對相同免疫機(jī)制的新藥，如新的免疫抑制劑。
小鼠炎癥模型有很多種，包括腸炎模型、痛風(fēng)/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型、銀屑病模型、自身免疫性腦脊髓炎模型等等。集萃藥康有人源化修飾以及藥物誘導(dǎo)的炎癥模型，同時可基于模型提供藥效評價的服務(wù)，可以百度了解一下。
誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型是一種常見的方法，包括膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型（CIA）、抗膠原抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CAIA）、酵母聚糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（ZIA）以及抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（AIA）等。這些模型通過不同的誘導(dǎo)方式，破壞機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊自身膠原，從而引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)。
小鼠銀屑病模型構(gòu)建以及相關(guān)機(jī)制研究
模型構(gòu)建選用BALB/c小鼠，年齡6-8周，使用咪喹莫特乳膏作為造模藥物。首先，對小鼠進(jìn)行10%水合氯醛腹腔注射麻醉，隨后刮除背部毛發(fā)。從第一天開始，每日涂抹5%咪喹莫特乳膏，面積2 cm×5 cm，劑量逐漸增加至65 mg。
實驗設(shè)計方面，研究構(gòu)建了銀屑病小鼠模型，通過皮下注射IL-23觀察反應(yīng)。結(jié)果顯示，ILC足以驅(qū)動銀屑病對IL-23的反應(yīng)，表明ILC參與了銀屑病的發(fā)生。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ILCs在銀屑病炎癥反應(yīng)過程中形成了一個密集的轉(zhuǎn)錄連續(xù)體，表明ILC在銀屑病發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
此外，我們還基于B-hIL17A mice構(gòu)建了銀屑病小鼠模型。結(jié)果顯示，模型能有效模擬銀屑病的癥狀，包括皮膚炎癥增加、表皮厚度顯著增長等。這一模型為銀屑病的藥物研發(fā)提供了寶貴的實驗數(shù)據(jù)。
課題組進(jìn)一步利用咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型，發(fā)現(xiàn)表皮細(xì)胞特異性敲除FXYD3的小鼠皮膚中，炎癥因子IL-IL-1β和趨化因子CXCLCCL20等顯著減少，組織中免疫細(xì)胞浸潤明顯下降，疾病表型顯著緩解。
利用分子對接技術(shù)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步探究了山奈酚與JAK-STAT信號通路相關(guān)蛋白的結(jié)合情況，結(jié)果顯示山奈酚與JAK1結(jié)合效果最佳。這表明山奈酚可能通過抑制JAK-STAT信號通路的異常激活，發(fā)揮抗銀屑病作用。
