干貨:九大腫瘤相關信號通路介紹-PI3K/Akt/mTOR信號通路(二)
PI3K/Akt/mTOR通路：Akt可直接磷酸化mTOR的Ser1448位點，激活mTOR和它的下游途徑，控制著細胞增殖和轉化所需特殊蛋白質的翻譯。Akt/TSC1-TSC2/mTOR/S6K通路：TSC是腫瘤抑制因子，TSC基因發(fā)生突變或缺失時會引起細胞粘附、生長和遷移，導致大腦及腎臟結節(jié)性硬化損壞。
PI3K/AKT信號通路的核心在于PI3K，由p85和p110亞基組成，當與生長因子受體如EGFR結合時，啟動Akt的磷酸化，進而影響其下游蛋白如Bad和Caspase9，調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡和遷移。Akt的另一個作用是激活IKK，與NF-kB途徑相互作用，顯示其廣泛的調控網(wǎng)絡。
首先，PI3K/Akt通路關鍵在于其Biomarker，即PI3K和Akt的總蛋白及磷酸化狀態(tài)。PI3K與生長因子受體結合后激活Akt，通過磷酸化調控細胞增殖、分化、凋亡等過程。Akt還能與NF-kB通路互動，體現(xiàn)了其復雜的作用。PI3K/Akt通路的核心是mTOR，它是調節(jié)細胞生長與代謝的中心。
能量與物質代謝的相互作用中，關鍵的PI3K/AKT/mTOR信號通路在維持生命活動穩(wěn)定中起著決定性作用。這個路徑負責調節(jié)細胞生長與代謝，尤其在對胰島素和胰島素樣生長因子的響應中發(fā)揮著核心功能。
PI3K/AKT/mTOR信號通路在癌癥治療中扮演重要角色，涉及眾多癌種，患者常需面對相應藥物選擇。mTOR抑制劑作為靶向藥物的代表，其應用與特定基因突變密切相關，如PIK3CA、PTEN和NF1等。然而，并非所有基因變異都能有效響應，只有那些影響蛋白結構和功能的突變才會對治療產(chǎn)生影響。
hippo信號通路的調節(jié)機制與潛在的癌癥治療靶點是什么關系
1、進化上保守的Hippo信號通路在眾多生物過程中扮演關鍵角色，調控細胞增殖、分化和生存，對于器官的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)至關重要，其失衡與多種疾病如癌癥、眼病、心臟病等緊密相關。針對Hippo信號通路的治療，主要聚焦在三個核心方面：Hippo核心激酶活性/表達調控、下游YAP/TAZ表達水平管理及YAP/TAZ-TEAD相互作用抑制。
2、在科學性方面，該工作揭示了Hippo通路調控新機制。在臨床轉化方面，該工作揭示了YAP在腫瘤中活化的機制，而YAP的甲基化修飾也成為一個潛在的藥物靶點。
3、Hippo信號通路在多種疾病中扮演關鍵角色。失衡會導致腫瘤細胞的發(fā)生、侵襲、遷移、治療耐藥以及心臟病、肝病、肺病和免疫功能障礙等疾病。研究已深入探討了Hippo信號通路的多個方面，包括核心組成、調控機制、失調與疾病之間的聯(lián)系，以及潛在的治療靶點。
靶點是什么意思
靶點的意思是：與藥物特異性結合的生物大分子的統(tǒng)稱。靶點的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞質內。迄今為止所發(fā)現(xiàn)的藥物作用靶點總數(shù)約為500個左右，其中還不包括抗菌、抗病毒等作用靶點，其中受體尤其是G蛋白偶聯(lián)受體靶點占據(jù)絕大多數(shù)。
靶點是指特定生物分子或細胞上的特定部位，可以被藥物或其他生物分子識別和結合。以下是關于靶點的詳細解釋： 靶點的定義 靶點是一種特定的分子結構或者細胞區(qū)域，它能夠與特定的藥物或其他生物分子相互作用。這種相互作用對于調節(jié)細胞的生理功能或促進疾病的康復具有關鍵作用。
靶點是指藥物或其他治療方法作用的特定分子或細胞結構。靶點通常是與疾病發(fā)生和發(fā)展相關的分子機制或信號通路的組成部分。在藥物研究和開發(fā)中，找到適當?shù)陌悬c是設計和篩選新藥物的重要一步。通過選擇適當?shù)陌悬c，研究人員可以更好地理解疾病的發(fā)生機制，并開發(fā)出能夠干預這些機制的治療方案。
這條明星信號通路已催生多款重磅新藥,治療多種炎癥性疾病
慢性炎癥性疾病，如類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸?。↖BD）、脊柱關節(jié)炎和銀屑病等，對患者生活造成嚴重影響。過去，對這些疾病發(fā)病機制理解不足阻礙了有效療法的開發(fā)。但近年來，全基因組關聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)與慢性炎癥性疾病相關基因變異，揭示了IL-12和IL-23/IL-17信號通路在這些疾病中的關鍵作用。
令人矚目的是，TREM2與兩種重大疾病——阿爾茲海默病和癌癥的緊密關聯(lián)。它不僅影響著脂質代謝的動態(tài)，還在免疫抑制的調控中扮演著關鍵角色。
在過去25年中，IL-17從一種新發(fā)現(xiàn)的細胞因子轉變?yōu)橐环N用于治療炎癥性疾病的方法，其作用從局部擴展到全身。個性化治療的提高對于選擇IL-17驅動的疾病患者至關重要，未來這將有助于提高對IL-17靶向治療的反應。
IL-31主要通過三條途徑進行信號轉導，包括PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路及MAPK通路，具有誘導促炎細胞因子釋放、調節(jié)細胞增殖及免疫反應、參與組織結構重塑等多種功能。在皮膚病領域，IL-31與多種疾病緊密相關。
化合物C5作為促進目標蛋白降解的變構誘導劑，在其中起到模擬SLC15A5功能喪失的功能，因此被命名為feeblin。綜上所述，feeblin通過變構性結合阻斷自身免疫性疾病中病原體核酸識別相關的重要信號通路，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關疾病的潛在抗炎藥物提供了理論基礎。
JAK-STAT是通過細胞因子調節(jié)的主要信號通路，對于啟動先天免疫、協(xié)調適應性免疫機制以及最終抑制炎癥和免疫反應至關重要。類風濕性關節(jié)炎（RA）是一種全身性、多關節(jié)的慢性、炎癥性的滑膜關節(jié)肌肉骨骼疾病，與RA相關的大量組織損傷可發(fā)生在心臟，以及肺、腎臟和血管等。
自免明星靶點IL-17:從發(fā)現(xiàn)到靶向治療
1、TRAF3和TRAF4是IL-17信號的抑制劑，通過與IL-17RA中的CBAD結構域結合和與Act1上TRAF結合位點的競爭，干擾IL-17RA-Act1的相互作用。
2、IL-17在HS發(fā)病機制中起到核心作用，研究顯示IL-23/Th17途徑在HS中高度表達，HS病變中IL-23和IL-17的表達水平顯著增加。多個炎性細胞因子，包括IL-2IL-1β、TNF-α和IL-12，在HS患者病變、病灶周圍和未受累皮膚中存在過度表達。
3、IL-6，起初是T細胞激活B細胞的信號分子，tocilizumab的出現(xiàn)為RA治療帶來了顯著的突破，它被批準用于多種疾病的治療。IL-6信號通過IL-6R和gp130復合體，單抗和抑制劑如crooked arrows，瞄準并阻斷這一炎癥通路。Th17細胞分泌的IL-17A，與免疫反應緊密相連，IL-17A/IL-17RA軸成為了治療AIIDs的新熱點。
4、國內自免藥物市場未被充分滿足，據(jù)衛(wèi)計委數(shù)據(jù)，中國約有8000萬自免疾病患者。全球自免疾病藥物市場規(guī)模為1317億美元，而中國僅為36億美元。目前，多個自免領域國產(chǎn)抗體藥物正進入商業(yè)化階段，尤其是IL-17靶點的競爭激烈。
5、類風濕關節(jié)炎中，TL1A通過激活RORc增強Th17細胞分化，參與RA的炎癥過程和發(fā)病機制。Th17產(chǎn)生的細胞因子IL-17延長RA-FLS和免疫細胞的存活時間，導致軟骨降解，損害關節(jié)。銀屑病中，TL1A促進IL-17的產(chǎn)生，誘導炎癥細胞和血管細胞表達，導致早期炎癥產(chǎn)生。IL-17還促進破骨細胞形成，導致局部骨損傷。
6、根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，全球在研的TL1管線數(shù)量相對較少，僅有13個TL1A開發(fā)項目，這表明該靶點在自免和炎癥性腸病市場中具有巨大潛力。TL1A（TNFSF15）及其功能受體DR3是TNF/TNFR蛋白超家族的成員，表達于多種免疫細胞。
藥物靶點藥物靶點涉及的代謝通路
藥物靶點是藥物設計和治療策略的關鍵，它涉及到多種復雜的生物通路。首先，Angiogenesis/Tyrosine Kinase（血管發(fā)生/受體酪氨酸激酶）通路對于新血管的生成至關重要，藥物可通過影響這一過程來調節(jié)腫瘤的生長和供血。
新發(fā)現(xiàn)的結腸癌治療靶點：CYP450酶催化通路 一項2019年發(fā)表在《癌癥研究》(Cancer Research)上的研究揭示了cytochrome P450 (CYP450)酶催化的類二十烷酸代謝途徑可能成為結腸癌治療的新策略。
研究者通過AOM/DSS誘導的結腸癌小鼠模型，觀察到血漿和結腸組織中CYP450代謝物的增加，同時CYP450基因表達上調。基因敲除實驗顯示，Cyp2c基因的過表達與腫瘤生長和炎癥反應增強相關。代謝物功能驗證顯示，12，13-EpOME能促進巨噬細胞和結腸癌細胞的促炎反應，進一步證實了CYP450通路在結腸癌中的關鍵作用。
藥物可以通過多種方式作用于離子通道。例如，激活N膽堿受體可以促使Na﹢通道開啟，激活GABA受體則可以促使Cl﹣通道開放，而α腎上腺素受體的激活則可能導致Ca2﹢通道的開放。在某些情況下，離子通道本身就是藥物的直接靶點，藥物通過改變通道的構象，使其處于開放或關閉狀態(tài)。
作用于受體的藥物：例如沙坦類藥物，以及其他多種藥物。 作用于酶的藥物：例如卡托普利（ACEI），通過抑制ACE酶活性。 作用于細胞膜離子通道的藥物：在心律失常治療中尤為典型，涉及鉀、鈣、鈉等離子通道。
